复旦大学彭海豹、杨武利《Bioact. Mater.》：缺陷MOF仿生递送系统基于铁死亡克服乳腺癌多药耐药

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近年来，缺陷金属有机框架（MOF）材料由于其独特的优势引起了科研工作者的广泛关注。缺陷结构的产生可能是有机配体被替代，即配体缺陷或金属团簇缺陷。MOF中引入的缺陷结构可以提高材料的催化性能、气体吸附能力和离子电导率等。此外，缺陷结构还可以配位负载抗癌药物、DNA分子、靶向分子，用于药物治疗或刺激免疫应答，实现缺陷MOF材料在癌症治疗和纳米医学中的应用。在临床治疗中，多药耐药已成为癌症治疗的难点，是肿瘤细胞转移和侵袭的主要因素，影响患者预后。面对多药耐药这一困扰肿瘤治疗的一大难题，寻求多药耐药作用靶点、开发具有逆转多药耐药的纳米药物、提高药物在肿瘤细胞的转运，成为亟待解决的关键问题。

近日，复旦大学彭海豹、杨武利等在《Bioactive Materials》上发表题为“Defect Self-Assembly of Metal-Organic Framework Triggers Ferroptosis to Overcome Resistance”的文章。利用MOF缺陷结构的思想，将铁死亡药物（土槿皮乙酸PAB）构建到缺陷结构中，可以降低药物在运输过程的泄露。由于铁离子在铁死亡中的重要作用，因此选择铁基MOF作为骨架，构建铁基缺陷MOF多药递送系统，同时利用MOF的孔道对化疗药物进行负载，实现同时负载铁离子、铁死亡药物、临床一线化疗药物用于多药耐药肿瘤的治疗（图1）。 
图1. 本研究的示意图:铁基缺陷MOF仿生递送系统的构建及其作用机理。
 
图2. 材料表征 (a)铁基缺陷MOF自组装示意图；(b)铁基缺陷MOF纳米粒子及其仿生修饰的透射电镜图片；(c)扫描电子显微镜图片及透射电镜能谱分析图片；(d)动态光散射粒径；(e)X射线衍射分析；(f)BET比表面积分析；(g)热重分析；(h)红外数据分析；(i)X射线光电子能谱分析。
采用缺陷自组装的方法，利用PAB中的羧基基团与Fe³⁺离子通过配位键自组装形成络合前体(缺陷结构)，而随着有机配体(对苯二甲酸)的加入，对苯二甲酸与Fe³⁺离子进一步在缺陷结构表面进一步配位反应，形成原位负载PAB的铁基缺陷MOF纳米粒子（图2）。红细胞膜表面富含CD47蛋白，CD47通过与巨噬细胞表面信号调节蛋白结合，向巨噬细胞释放“不要吃我”的信号，躲避巨噬细胞的识别和吞噬，可达到体内长循环的效果。因此，在铁基缺陷MOF纳米粒子表面包覆红细胞膜，提高材料的生物相容性，降低免疫原性，从而提高铁基缺陷MOF复合纳米粒子的血液循环时间。 
图3. MCF-7(a)和MCF-7/ADR(b)的细胞毒性实验；(c)H₂O₂检测；(d)流式细胞检测ROS；(e)ROS的检测；(f)激光共聚焦ROS检测；(g)O₂^·-检测；(h)类催化模型示意图。
PAB是从金钱松的根皮中提取的一种二萜类酸，可抑制肿瘤细胞转移，降低肿瘤细胞多药耐药性，诱导前列腺癌、子宫颈癌和乳腺癌细胞死亡。PAB可以上调转铁蛋白受体以增加细胞内铁含量，通过铁依赖激活NADPH氧化酶4(NOX4)诱导脂质过氧化，通过抑制穿膜转运蛋白xCT(SLC7A11)耗竭谷胱甘肽(GSH)来诱导触发铁死亡的发生。铁基缺陷MOF纳米粒子不仅解决了PAB分子成药性差、生物利用率低的问题，更重要的是通过缺陷结构将功能性分子引入MOF材料，扩展了MOF材料的适用性，为开发多功能MOF材料提供了新思路。
机理研究表明，PMNP-DOX@RBC在细胞中的酸性条件下降解，铁离子激活NOX4，而NOX4可以产生大量的过氧化氢，通过芬顿反应释放具有高反应活性的羟基自由基。此外，PAB通过抑制xCT而下调GSH，铁基MOF纳米粒子可以和GSH反应进一步消耗GSH，GSH的消耗使得GPX4的活性降低，细胞膜上的脂质活性氧不断累积，诱导细胞铁死亡，从而实现多药耐药乳腺癌的治疗（图3-4）。 
图4. (a)GSH检测；(b)铁死亡机制检测；(c)脂质活性氧的流式细胞仪检测；(d)脂质活性氧的激光共聚焦检测；(e)生物电镜分析；(f)铁死亡机制图。 此外，铁基缺陷MOF仿生递送系统在动物实验水平上展示出了对耐药性乳腺癌良好的抑瘤效果（87%）。体内的药效学实验结果表明，在红细胞膜的长循环作用下，铁基缺陷MOF能够有效抑制耐药性乳腺肿瘤的生长。
该研究设计并成功制备了一种生物仿生的铁基缺陷MOF药物递送系统，可以降低药物药物在运输过程的泄露，同时用于铁死亡药物和临床一线化疗药物的有效共递送，实现多药耐药乳腺癌的综合治疗，从而为新型抗肿瘤药物的开发提供新的策略。
此研究得到国家自然科学基金、上海市自然科学基金及中国博士后基金等资助支持。

原文链接
https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S2452199X21005922

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